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FOXA1是一种参与表不雅遗传重编程的转录因子，对的进展至关伏击。 然而，FOXA1齐全其致癌功能的机制仍然是未知的。

2023年8月18日，大连理工大学刘宇博、张嘉宁及中科院大连化学物理盘问所吴念念晋共同通信在Science Advances 在线发表了题为“FOXA1 O-GlcNAcylation–mediated transcriptional switch governs metastasis capacity in breast cancer”的盘问论文，该盘问揭示FOXA1 O-GlcNAcylation介导的转录开关停止乳腺癌转化能力。该盘问解释了FOXA1的O-聚积的β-N-乙酰葡糖胺修饰（O-GlcNAcylation）通过互助多种转化转换因子的转录来促进乳腺癌症转化。Thr432、Ser441和Ser443的O-GlcNAcylation转换FOXA1的踏实性并促进其与染色质的拼装。

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O-GlcNAcylation酿成FOXA1互相作用组，尽头是触发转录扼制因子甲基CpG归并卵白2的召募，从而刺激FOXA1染色质归并位点转机到粘附联系基因的染色质基因座，包括EPB41L3和COL9A2。FOXA1上O-GlcNAcylation的位点特异性缺失影响多样卑鄙基因的抒发，从而在体外和体内扼制乳腺癌症的增殖和转化。总之太平洋在线捕鱼，该盘问的数据详情了极度FOXA1 O-GlcNAcylation在乳腺癌症进展中的伏击性，并标明靶向O-GlcNAcylation是转化性癌症的赞助政策。

行为一种转录组重编程因子，FOXA1指令的开动染色质副作用触发了与乳腺癌症进展中的细胞粘附、细胞周期、分化、代谢流程和其他信号通路联系的多样基因的转录能力，这标明FOXA1是一个潜在的赞助靶点。尽管FOXA1已被报谈介导ER-归并事件并驱动癌症的发展，但这种TF的染色质归并特质不错寥寂于雌激素刺激。此外，对FOXA1转录的盘问强调了这种TF与DNA甲基化之间的探求。趣味的是，全基因组定位分析清晰，FOXA1优先归并低甲基化区域，而在其他盘问中发现了FOXA1向甲基化CpG二核苷酸的召募。尽管东谈主们意志到FOXA1在癌症中证明着超越的转换作用，但FOXA1齐全这些显赫功能的确实机制仍然难以捉摸。

O-GlcNAcylation是一种伏击的翻译后修饰，用于转换染色质拼装和基因抒发。O-GlcNAc单糖动态且可逆地聚积到多样核卵白的丝氨酸或苏氨酸羟基部分，而况简直参与转录的每一步。这种修饰是由O-GlcNAc转化酶（OGT）特异性催化的，糖苷酶O-GlcNA酶（OGA）讲求从卵白质中切割O-GlcNAc。越来越多的凭证标明，极度的O-GlcNAcylation在表不雅遗传学和肿瘤发生之间酿成了交叉探求。其他盘问小组和盘问者的小组照旧解释，癌症细胞中举座O-GlcNAcylation的水平发生了改换，这些改换通过影响转录活性、DNA归并和染色质转换因子的卵白质-卵白质互相作用来保护细胞免受化疗刺激。O-GlcNAcylation可能停止基因组中多个癌症联系基因的不同顺式转换元件，并最终导致癌症进展。

著作格式图（图源自Science Advances ）

该盘问揭示了FOXA1 O-GlcNAcylation增强乳腺癌症转化能力的一种当年未知的机制。在癌症细胞中解释了OGT和FOXA1之间的ER-非依赖性聚积，其促进了三个保守位点（Thr432、Ser441和Ser443）的FOXA1 O-GlcNAcylation。该盘问提供的凭证标明太平洋在线捕鱼，这些位点的O-GlcNAcylation塑造了FOXA1互相作用组，从而促进了FOXAl与癌症细胞染色质的拼装。

O-GlcNAcylation触发的FOXA1和DNA甲基化读取器甲基CpG归并卵白2（MECP2）之间的互相作用刺激FOXA1染色质归并位点的转机，导致转化联系基因的转录变化。此外，在小鼠异种移植物模子中，FOXA1上O-GlcNAcylation的缺失影响好多卑鄙基因的抒发，并扼制乳腺癌症细胞增殖和肿瘤转化。该盘问的成果揭示了对极度FOXA1 O-GlcNAcylation在乳腺癌症进展中的环节作用的先前未知的机制办法，并通过减少FOXA1 O-GlcNAcylation为转化性癌症提供了潜在的赞助契机。

著作泉源“iNture”

责编|文竞择

校对|文竞择

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